În timp ce Mozart termină compoziția operei Don Giovanni, tatăl său se îmbolnăvește și moare la 28 mai 1787. Leopold a jucat un rol important în educația muzicală a fiului său, instruindu-l încă din copilărie și contribuind astfel la dezvoltarea geniului muzical al lui Mozart. Între 1784 și 1786, Mozart realizează în medie o compoziție la fiecare două săptămâni, cele mai multe adevărate capodopere. Premiera operei Don Giovanni are loc la Praga și este primită de public cu entuziasm. Urmează opera Così fan tutte, reprezentată cu mai puțin succes. Mozart pierde treptat din popularitate, între timp murise și protectorul său, împăratul Iosif II, cel care îl numise “compozitor al curții imperiale”. În martie 1790 dă ultimul său concert public, interpretând concertul pentru pian KV595. Compune încă opera Flautul fermecat, cu care obține un succes enorm. Începând din luna noiembrie 1791, sănătatea lui Mozart se degradează însă progresiv. Se pare că suferea de o febră reumatismală recurentă cu insuficiență renală. Cauza decesului nu este clară. Diagnosticul medicului constatator era: hitziges Frieselfieber („febră cu eczemă”). Alte cauze pomenite erau: febră reumatică (infecție streptococică), sifilis, trichineloză, Purpura Schönlein-Henoch („hiperemie generalizată”), congestie renală, insuficiență cardiacă și venisecție. Probabil cauza morții lui Mozart trebuie căutată într-o boală contractată în timpul copilăriei lui. Medicina modernă tinde spre o infecție cu streptococi, care nu a fost tratată în mod adecvat, și ca urmare s-a produs o insuficiență cardiacă și care a antrenat și afectarea altor organe.